Personalisierte Medizin

Von Professor Dr. h.c. Robert Hess

Der Patient von heute verlangt eine personalisierte und individualisierte Medizin. Stereotypen sind Vergangenheit. Eines der wichtigsten Tools für eine individuelle Einstellung des Patienten in der Altersprävention ist die Bestimmung der genetischen Risiken unter Zuhilfenahme der Messung der genetischen Polymorphismen. Hierdurch können die Weichen in Richtung Risikoerkennung und Gesundheitsoptimierung frühzeitig gestellt und so der Entwicklung von Krankheiten entgegengewirkt werden.
Die Dechiffrierung der genetischen Codes ist einerseits der Verbindung von Datenverarbeitung und Computertechnologie und andererseits der biomedizinischen Forschung zu verdanken. Ohne diese Hochrüstung wäre es der Molekularbiologie nicht gelungen, die rund 38.000 Gene unseres Körpers zu identifizieren.

Durch die Kooperation zwischen elektronischer Datenverarbeitung und Molekular-Genetik beginnt man nun, die kleinen individuellen Unterschiede im Genom zu erkennen und sie mit klinischen Bildern, vor allem aber mit Risikokonstellationen, zu assoziieren. Dadurch wird eine präventive Medizin ermöglicht. Die Analyse des humanen Genoms hat in den letzten Jahren einen enormen Zuwachs an Wissen über die Basenabfolge (Sequenz), Organisation und Struktur des menschlichen Erbguts gebracht.
Die Vision, dass die Kenntnis unserer Erbinformation letztlich zu wesentlichen Fortschritten in der Humanmedizin führen würde, scheint erfüllt: Die molekularbiologischen und humangenetischen Wissenschaften werden eine neue Ära der „Genomic Medicine“ mitbestimmen. Dabei ist das Prinzip der Analyse unserer Erbinformation in der Medizin nicht neu: Seit Jahrzehnten wird etwa im Rahmen des Neugeborenen-Screenings nach Trägern klassisch vererbter Krankheiten gesucht, um noch vor Auftreten der ersten Symptome präventive Maßnahmen einleiten zu können. Hat man bisher die genetische Diagnostik vor allem zur Identifizierung von Personen mit seltenen monogenen Erbkrankheiten eingesetzt, gewinnen genetische Informationen immer mehr an Bedeutung zur Bestimmung individueller genetischer Veranlagungen im Bereich der großen, für die moderne Anti-Aging-Medizin wichtigen Volkserkrankungen wie z. B. Arteriosklerose, Hypertonie, Osteoporose oder Diabetes. Im Unterschied zu monogenen Krankheiten werden komplexe Krankheiten jedoch einerseits von einer Vielzahl von Genen (polygen) und andererseits von einer Vielzahl verschiedenster nicht vererbter Faktoren wie Ernährung, Lebensstil und Umwelt beeinflusst.
Heutzutage ist das humane Genom nahezu vollständig entschlüsselt. Einerseits ist die DNA–Sequenz praktisch vollständig bekannt und anderseits wächst das Wissen um die Struktur des Genoms stetig. So gibt es immer umfangreichere Erkenntnisse über die Organisation der genetischen Information in kodierende und nicht-kodierende Bereiche sowie über Anzahl, Anordnung und Struktur der Gene. Die genetische Diagnostik kann einen Teil der relevanten Risikofaktoren identifizieren und die Notwendigkeit für primäre Präventionsmaßnahmen unterstreichen.
Des Weiteren ist sie eine wesentliche Hilfe bei der Erstellung einer medikamentösen Intervention als sekundäre Präventions-Maßnahme. Die Frage, was Onkologen von Kardiologen lernen können, ist ganz einfach. Die Antwort lautet Prävention. Bildgebende Verfahren zur Vorsorgeuntersuchung sind von großer Bedeutung. Allerdings ist es noch wichtiger, alles zu tun, um das Malignom gar nicht erst entstehen zu lassen. Die Erkennung von Risiko-Kollektiven und die gezielt eingesetzte präventive Strategie werden in der Medizin immer mehr an Bedeutung gewinnen. Dadurch wird sich nicht nur eine präventive Onkologie herauskristallisieren – eine präventive Kardiologie gibt es ja bereits – sondern auch eine präventive Neurologie, eine präventive Urologie, eine präventive Dermatologie, etc. Kleine Genveränderungen, die in unterschiedlichen Populationen auch unterschiedlich oft vorkommen können, sind mitunter, vor allem wenn es sich um funktionelle Polymorphismen handelt, für Krankheitsassoziationen verantwortlich.

Genetische Variation

Eine wesentliche und in der Tat etwas unerwartete Erkenntnis betrifft die Variabilität des Genoms innerhalb menschlicher Populationen: Im Abstand von ungefähr 1000 Basen enthält das Genom ein variables Nukleotid, einen so genannten „Single Nucleotide“ Polymorphismus, kurz als SNP bezeichnet. Die Variable im humanen Genom betrifft aber nicht immer nur einzelne Nukleotid-Bausteine. Obwohl seltener, sind auch Insertionen oder Deletionen („in/del“) sowohl kurzer als auch langer DNA-Abschnitte beschrieben, ebenso wie Variationen der Anzahl repetitiver DNA-Abschnitte.

Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs)

SNPs nehmen immer einen von zwei möglichen Zuständen an, werden bi-allelisch (d.h. als Allel) vererbt und kommen mit einer Häufigkeit von mehr als einem Prozent innerhalb einer gegebenen Population vor. Jeder Mensch erbt ein Allel eines Gens von der Mutter und eines vom Vater. Allele können mit unterschiedlicher Prävalenz, d.h. mit verschiedener Allelfrequenz vorkommen und bestimmen den Genotyp eines Individuums. Die „sichtbare“ Ausprägung des Genotyps wird Phänotyp genannt.
Mehr als zwei Millionen häufig vorkommender SNPs (solcher mit einer Allelfrequenz von mehr als 20 Prozent) sind zum jetzigen Zeitpunkt bekannt. Experten gehen allerdings davon aus, insgesamt drei bis dreieinhalb Millionen solcher SNPs im humanen Genom finden und beschreiben zu können. SNPs sind also „Variationen eines Themas“ in unserem Erbgut und haben a priori weder positive noch negative Eigenschaften. Die Mehrzahl dieser Varianten betrifft intergenische Regionen (DNA-Abschnitte zwischen Genen) und ist deshalb auch phänotypisch neutral. Jedoch können SNPs auch in kodierenden Regionen der Gene vorkommen und durch Veränderung eines Codons die Aminosäure-Sequenz des kodierten Proteins verändern. Damit können SNPs also auch die Funktion von Proteinen tangieren und diese modulieren oder gar kompromittieren.
SNPs in kodierenden Regionen können sich also auf den Phänotyp auswirken, ebenso wie SNPs in regulierenden Abschnitten der Gene, wo sie etwa in Promoter-Sequenzen die Expression eines Gens oder aber in terminalen Bereichen die Stabilität eines Gentranskripts (mRNA) verändern können. Bekannt sind auch Sequenzvarianten, die das korrekte „Splicing“ eines Gentranskripts in die reife, funktionelle Form der mRNA in Mitleidenschaft ziehen oder gänzlich behindern. Ein wesentliches Merkmal von SNPs besteht darin, dass sie – wie bereits erwähnt – als bi-allelischer Marker vererbt werden und somit sowohl Genotypen als auch so genannte Haplotypen bilden. Das hat zwei wichtige Konsequenzen. Zum einen kommen SNPs in drei möglichen Genotypen vor: in einer von zwei möglichen homozygoten Formen (Allel 1 / Allel 1 oder Allel 2 /Allel 2) oder aber in einer heterozygoten „Mischform“ (Allel 1/ Allel 2). Damit ist eine weitere Ebene der Modulation der phänotypischen Ausprägung möglich. Viele SNPs verhalten sich rezessiv, d.h. sie sind im heterozygoten Zustand neutral. Zum anderen bilden sie mit benachbarten SNPs so genannte Haplotypen, die als allelische „Blöcke“ innerhalb großer chromosomaler Abschnitte vorkommen können. Für die Entstehung dieser Haplotyp-Blöcke ist die Kopplung benachbarter genetischer Merkmale auf einem Chromosom verantwortlich, in der Fachliteratur als „linkage“ bezeichnet.

GENETISCHE INDIVIDUALITÄT
UND PERSONALISIERTE MEDIZIN

Die Gesamtheit der kleinen, millionenfachen Unterschiede (SNPs) im Genom ist dafür verantwortlich, dass jeder Mensch auf der Welt – mit der Ausnahme identischer Zwillinge – ein einmaliges, „eigenes“ Genom besitzt. Während 99,9 Prozent des Genoms identisch sind, sorgen Millionen von SNPs für die vererbte Vielfalt zwischen den Menschen, tragen zu unserer Individualität bei und können erklären, warum sich die gleichen Umweltfaktoren auf verschiedene Menschen unterschiedlich auswirken. Ärzte können bereits jetzt von der Möglichkeit Gebrauch machen, Detailwissen über die individuelle genetische Prädisposition in die Behandlung oder in erfolgreiche Prävention von Erkrankungen des Menschen einfließen zu lassen. Die Analytik von genetischen Polymorphismen stellt daher eine wichtige Säule innerhalb eines Gesamtkonzepts für Diagnose, Therapie, Medikation und Prävention dar.

Wenn man davon ausgeht, dass Vorsorgeuntersuchungen sinnvoll sind, dann sind sie natürlich umso sinnvoller, je prädikativer sie werden. Die Forschung der Polymorphismusdiagnostik steht noch am Beginn. Dennoch zeigt sich bereits, dass sie von Monat zu Monat präziser in den Voraussagen wird und immer mehr Assoziationsstudien zur Verfügung stehen. Allerdings wird man das Wissen um die Polymorphismen, vor allem aber ihre Interpretation, in die medizinische Ausbildung integrieren müssen. Denn die Unkenntnis auf diesem Gebiet ist selbst bei Hochschullehrern die häufigste Ursache dafür, die Polymorphismusdiagnostik abzulehnen.

Mehr zum Thema Prävention und Gene:
www.journal-of-preventionmedicine.com und www.gsaam.de