Von uns genutzte Gen-Polymorphismen

Hier finden Sie einen Auszug der von salvagen verwendeten Gen-Polymorphismen zu folgenden Bereichen:

Arteriosklerose / Fettstoffwechsel

Apolipoprotein A1
Das humane Apolipoprotein A1 (APO A1) stellt die hauptsächlichste Proteinkomponente des HDLs (High - Density - Lipoprotein) - dem sogenannten „guten Cholesterin“ - dar. Da APA1 eine wichtige Rolle im Rücktransport von Choletserin spielt, stellt ein niedriger APO A1 / HDL Serum Spiegel einen bekannten Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten dar. Im humanen APO A1 Gen ist im Promotorbereich ein relativ häufiger Polymorphismus beschrieben, der die Expression des Gens modulieren kann. Insbesondere für Frauen sind wichtige Wechselbeziehungen zwischen dem vorliegen dieses Polymorphismus, Ernährungsgewohnheiten und HDL - Werten dokumentiert. Träger des varianten Allels (Allel2) können ihr Serum - HDL durch die vermehrte Aufnahme von mehrfach ungesättigten Fettsäuren steigern.

Apolipoprotein E
APO E (112)
APO E (158)
Apolipoprotein E (APOE ) ist ein Proteinbestandteil vieler Plasma - Lipoproteine, unter anderem der triglyceridreichen Chylomicronen und eder VL DL (very - low - density lipoprotein) Partikel. Als Ligand des LDL Rezeptor s spielt APOE eine wesentliche Rolle im Stoffwechsel der Plasma Lipoproteine. Zwei Polymorphismen innerhalb des humanen APOE Gens, führen zu 6 vorkommenden Genotypen, die zu den 3 hauptsächlichen Isoformen von APOE 2, APOE 3, und APOE 3, und APOE4 - zusammengefasst werden. Die Genotypen sind wie folgt (geordnet entsprechend ihrer Häufigkeit): E3/E3, E3/E4, E2/E3, E4/E4, E2/E4 sowie der sehr seltene E2/E2 Genotyp. Intersessanterweise sind viele physiologische Effekte der APOE Polymorphismen geschlechtsspezifisch. Träger des APOE 4 Allels weisen höhere Werte von Gesamt - und LDL Cholesterin auf und haben demzufolge ein höheres kardiovaskuläres Erkrankungsrisiko. Des weiteren ist das APOE 4 Allel mit Demenz, insbesondere den „late-onset“ Formen des Morbus Alzheimer, assoziiert.


Cholesterol Ester Transfer Protein
Das humane Cholesterol - Ester - Transfer - Protein (CETP) hat in unseren Zellen die Funktion Cholesterin von HDL - Partikeln auf Apolipoprotein B enthaltende LDL und VL DL Partikel zu übertragen. CETP kann daher durch spezifische Reduktion des Cholesterin - Anteils inerhalb der HDL Partikel zugunsten der arteriogen - wirkenden LDL und VL DL Partikel zu einem erhöhten Risiko für koronare Herzerkrankungen beitragen. Das meschliche CETP Gen beinhaltet einen Polymorphismus, der schützend mit höheren Serum HDL - Cholesterinspiegeln assoziiert ist.


Sterol Element Binding Transcription Factor
Die Sterol regulatorische Element bindenden Proteine (SREBP) sind membrangebundene Transkriptionsfaktoren, die den zellulären Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel über Gene wie Lipoprotein Lipase, Apolipoprotein AII, mikrosomales TG Transfer Protein oder Caveolin kontrollieren. Ein Mitglied dieser Proteinfamilie, SREBP - 2, aktiviert die LDL - Rezeptor vermittelte zelluläre Aufnahme von PlasmaCholesterin und ist daher ein essentieller Faktor der Cholsterin - Homöostase. Die Ala595 Variante des Gly Ala Codon 595 Polymorphismus im SRE BF - 2 Gen führt zu einer verminderten Aktivierung der Transkription des LDL - R Gens und verursacht daher eine verminderte Aufnahme von Plasma Cholesterin in den Zellen des Körpers.


Endotheliale No - Synthase
Im vaskulären System spielt Stickstoffmonooxid (NO) eine wichtige Rolle bei der Vasodilatation (Gefässerweiterung) und der Regulation des systemischen Blutdrucks. Darüber hinaus ist bekannt, dass NO dem Endothel einen thrombo - resistenten und arterio - protektiven Zustand verleiht. Im Endothel wird Vasodilatation über Produktion von NO durch die endotheliale Stickstoffmonooxid - Synthase (eNOS) vermittelt. Eine Verminderung von endothelialem NO resultiert in einer Beeinträchtigung der Vasodilatation, wie sie bei Menschen mit kardiovaskulären Risikofaktoren (aktives und passives Rauchen, Bluthochdruck, Hypercholsterinämie) beobachtet werden kann. Des Weiteren gilt es als wahrscheinlich, dass ein genetisch bedingter NO - Mangel zu Arteriosklerose und koronaren Herzkrankheiten prädisponiert.


Diabetes
PP ARG 2 – Peroxisom-Proliferator-aktivierter-Rezeptor-gamma-2
PP AR-gamma-2 ist als Mitglied einer Familie von nukleären Hormonrezeptoren, an der Regulation der Adipozytendifferenzierung, des Lipidmetabolismus und der Insulinsensitivität beteiligt, welche für die Entstehung des Diabetes Typ 2 relevant sind. Ein Polymorphismus im PPAR-gamma-2 Gen ist mit ein erhöh ten Suszeptibilität für Typ 2 Diabetes assoziiert. Die weitreichenden Konsequenzen von Typ 2 Diabetes (Risiko für KHK ) sprechen für eine frühzeitige Diabetesprävention und das Wissen um das eigene persönliche Risiko, um früh genug bei den bedeutendsten Hebeln, der Ernährung und der Bewegung, anzusetzten.

 

Detoxifizierung / Entgiftung

Cytochrome P450 1A1
Das Enzym Cytochrome P450 1A1 katalysiert die 2-Hydroxilierung von Östron (E1) und Östradiol (E2) in die Katecholamine 2-OH -Östron (2-OHE 1) (Lee et al., 2003; PMI D 12865317). Diese beiden 2-OH Metaboliten weisen reduzierte östrogene Aktivität auf und verhalten sich - verglichen zu 4-OH und 16-OH Metaboliten - mehr wie Anti - Östrogene (Bradlow et al., 1996 PMI D: 8943806). Neben dieser Funktion ist CYP1A1 eines der wesentlichen Phase I Detoxifizierungsenzyme. CYP 1A1 ist an der Aktivierung der Prokarzinogenen, wie sie polyzyklische aromatische Kohlenwassertstoffe (PAH) und heterozyklische aromatische Amine (HA) darstellen, beteiligt. PAHs und HAs, die man vor allem in Tabakrauch und stark gebratenem sowie gegrillte Fleisch findet, spielen eine ausgeprägte Rolle in der Entstehung mancher Karzinome (Vineis et al., 2003; PMID: 12594823; Aktas et al., 2004: PMID: 15381379).


Cytochrome P450 1B1
Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) ist am Stoffwechsel bestimmter Hormone und an der Aktivierung von Prokarzinogenen, wie sie polyzyklische aromatische Verbindungen (PAH) und heterozyklische aromatische Amine (HA) darstellen, beteiligt. PAH s und HA s, die man vor allem in Tabakrauch und gebratenem und gegrilltem Fleisch findet, spielen eine ausgeprägte Rolle in der Entstehung mancher Karzinome (Bronchialkarzinom; Firozie et al.,2002 11872636). Ein Polymorphismus im CYP 1B1 Gen (Leu Val Codon 432) steigert die Aktivität des CYP 1B1 Enzyms (Hanna et al., 2000; PMID 10910054) und wird, vor allem bei Hoch - Risiko Gruppen wie Raucher, als genetischer Marker für die Entwicklung des Bronchialkarzinoms verwendet.


Glutathione S - Transferase P1
Glutathione S - transferase P1 (GSTP 1) ist ein wichtiges Phase II Enzym: Es katalysiert die Konjugation von elektrophilen Verbindungen oder deren Metaboliten mit Glutathion. Dieser Stoffwechselschritt wirkt in fast allen Fällen detoxifizierend, kann aber auch zu einer metabolischen Aktivierung führen. GSTP1 metabolisiert dabei Verbindungen wie Acrolein, Ethacrynsäure und Chlordinitrobenzol. Der Ile Val Codon 105 Polymorphismus i GSTP 1 Gen ist mit reduzierter enzymatischer Aktivität des GSTP 1 Protein assoziiert und wird als genetischer Marker für die Entwicklung bestimmter Karzinome verwendet. Diese Assoziation gilt vor allem für das Bronchialkarzinom, und dabei sowohl für Aktiv- Raucher als auch für Passiv- Raucher.


Glutathione S- Tranferase M1
Glutathione S - transferase M1 (GSTM1) ist in der Lage reaktive mutagen wirkende Eletrophile zu entgiften. GSTM 1 ist in 50% der kaukasischen Population deletiert, trotzdem wird die physiologische Rolle dieses sogenannten „GSTM 1 null Genotyps“ noch kontroversiell diskutiert. Derzeit geht man davon aus, d dass der GSTM 1 Status alleine keine Risikoaussage für Karzinome wie das Bronchialkarzinom zulässt, dies aber bei kumulativer Bertrachtung des GSTM 1 Status mit dem oben beschriebenen Ile Val Codon 105 Polymorphismus des GSTP 1 Gens möglich ist.


CYP 1A2 - Cytochrom P450 1A2,
ein weiteres Mitglied des Cytochrom P450 Oxidase Systems, ist zu 95% am Abbau von Koffein beteiligt. Ein Polymorphismus in diesem Gen reguliert die Induzierbarkeit des Enzyms und bestimmt so, ob das Enzym schnell oder langsam arbeitet. Entscheidend zu wissen ist nun, ob man zu den „schnellen“ Koffein- Metabolisierern oder zu den „langsamen“ Koffein-Metabolisierern zählt, da eine vermehrte Koffeinaufnahme für den „langsamen“ Genotyp mit einem erhöhten Risiko für nichttödliche Myokardinfarkte verknüpft ist. Eine Assoziation, die bei „jüngeren Menschen“ sogar noch deutlicher zum Tragen kommt.

 

Medikamentenunverträglichkeit / Pharmakogenetik

Cytochrome P450 2D6
Cytochrom 450 2D6 (CYP2D6), ein hoch polymorphes Isoenzym aus der Cytochrom 450 Familie, ist in den Stoffwechsel und den Abbau von vielen häufig verschriebenen Arzneimitteln involviert. Antiarrhytmica, Betablocker, Neuroleptika, Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren und Trizyklische Antidepressiva werden von diesem Enzym metabolisiert. Viele wissenschaftlichen Studien haben gezeigt, dass genetische Polymorhismen im CYP 2D6 Gen den therapeutischen Effekt von durch CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln stark beeinflussen können. Die Konsequenzen einer pharmakogenetischen Variation schlissen die Akkumulation der Toxität ein, sofern der Arzneimittelabbau vermindert ist, das Fehlen oder den Mangel an therapeutischem Nutzen, wenn der Arzneimittelabbau schnell ist, oder, eine Vorstufe nicht in den aktiven Wirkstoff umgewandelt werden kann, sowie das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen. Ca. 7 % der kaukasischen Population, 2 % der afroamerikanischen Population und 1 % der asiatischen Population sind auf Grund ihrer individuellen genetischen Eigenschaften so genannte CYP 2D6 POOR MET ABOLIZER (Menschen mit extrem herabgesetzter CYP 2D6 Enzymität). Deutlich viel mehr Menschen können aber bereits als INTERME DIATE MET ABOLIZER (verminderte CYP 2D6 Enzymaktivität bezeichnet werden.


Cytochrome P450 2C9
Cytochrom P450 2C9 (CYP 2C9) ist ein wichtiges Enzym des Arzneimittelstoffwechsels. Es katalysiert die Biotransformation von vielen klinisch wichtigen Arzneimitteln wie Warfarin, Diclofenac und Tamoxifen. Die häufigsten und auch klinisch am besten dokumentierten Polymorphismen des CYP 2C9 Gens, Arg Cys Codon 144 (auch CYP 2C9 * 2 genannt) und Ile Leu Codon 359 (auch CAP2C9* 3 genannt), sind mit deutlich verringertet Aktivität des CYP 2C9 Enzyms verbunden. Die Häufigkeit der varianten Allele Cys 144 und Leu 359 (= jene Allele, welche mit INTERME DIATE und POOR MET ABOLIZER Phönotypen assoziiert sind; auch CYP 2C9 Allel* 3 genannt) gibt die einschlägige Fachliteratur wie folgt an: CYP2C9 Allel*2: 8 - 19% in der kaukasischen Population, 1 - 4% in der afroamerikanischen Population, nicht vorhanden in der asiatischen Population CYP 2C9 Allel*3: 6 - 10% in der kaukasischen Population, 0,5 - 1,5% in der afroamerikanischen Population, 1,5 - 5% in der asiatischen Population Homozygotie für das CYP2C9 Allel*2 und das CYP2C9 Allel*3 ist sehr selten und wird für die kaukasische Population mit 1 - 2 % angegeben; in anderen Populationen wurden diese Genotypen nie gefunden.


Cytochrome P450 2C19
Cytochrom P450 (CYP 2C19) ist ein wichtiges Enzym des Arzbeimittelstoffwechsels. Es katalysiert die Biotransformation von vielen klinischen wichtigen Arzneimitteln wie Diazepam, Citalopram, Phenytoin und Omeprazol. Der am ausführlichsten untersuchte und klinisch am besten dokumentierte Polymorphismus des CYP 2C19 Gens G A Pos. +681 (auch CYP 2C19*2 genannt), ist mit deutlich verringerter Aktivität des CYP 2C19 Enzyms verbunden. Die Häufigkeit des A+681 Alles (= jenes Allel, welches INTERME DIATE und POOR MET ABOLIZER Phänotypen assoziiert ist; auch CYP 2C19 Allel*2 genannt) gibt die einschlägige Fachliteratur mit 75-85% in der asiatischen Population und mit 15% in der kaukasischen und afroamerikanischen Population an.


Platelet Glycoprotein III A
Glucoprotein III a (ITG B3), eine Untereinheit der Thrombozyten - GPII b/III a - Rezeptoren für Fibrinogen und den von Willenbrand Faktor, spielt eine wichtige Rolle bei der Thrombozytenaggregation. Molekularbiologische Studien haben einheitlich gezeigt, dass ein spezifischer Polymorphismus im Glykoprotein III a kodierenden ITG B3 Gen (Leu Pro Codon 33), auch PI A1/PI A2 genannt, mit gesteigerter Reagibilität der Thrombozyten verbunden ist. In einer Meta - Analyse von 12 epidemiologischen Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass der Pro - Allel (PI A2) mit dem Auftreten der koronaren Herzkrankheit (KHK ) assoziiert ist.

Angiotensin Converting Enzyme
Das Angiotensin Converting Enzym (ACE) baut zum einen Bradykinin, ein kardioprotektives Peptid ab und spielt auch in der Regulation des Blutdrucks und der Elektrolyt - Balance eine wichtige Rolle, indem es Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II ist ein potenter Vasopressor und an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt. Das menschliche Gen für ACE besitzt einen Insertions- (I) / Deletions- (D) Polymorphismus, wobei der D/D Polymorphismus mit hohen ACE Plasmaspiegeln assoziiert ist, die zu einer erhöhten Angiotensin II Konzentration führen. Dies wird mit einer erhöhten Veranlagung für Hypertonie in Verbindung gebracht. Der Weiteren wird der D/D Genotyp als (schwacher) genetischer Marker für Myokardinfarkt (MI ) und links - ventrikulärer Hypertrophie betrachtet. Speziell in der Gruppe der Diabetiker liegt das gesteigerte MI - Risiko bei einer Odds Ratio von 1.63-9.0 DD - Genotyp Patienten zeigen eine raschere Progression zu terminaler Niereninsuffizienz und sind resistent gegen eine nierenprotektive Therapie mit ACE - Hemmern, verglichen mit I/D - Genotyp oder I/I - Genotyp Patienten.


Angiotensinogen
Angiotensinogen (AGT), der Vorläufer von Angiotensin I, ist ein Schlüsselspieler innerhalb des Renin - Angiotensin Systems der kardiovaskulären Homöostase (Selbstregulation des kardiovaskulären Gleichgewichts). Renin wandelt AGT zu Angiotensin I um, das weiter von dem angiotensin converting enzyme (ACE ) zu Angiotensin II, einem starken Vasopressor, umgewandelt wird. Das humane AGT Gen beinhaltet eine strukturelle Variante, die Met 235 zu Thr verändert. Aufgrund der Tatsache, dass das variante Allel mit erhöhten Werten von AGT im Plasma assoziiert ist, wird dieser Polymorphismus als genetischer Risikomarker für Hypertonie betrachtet.


Alpha 2 B - Adrenergic Rezeptor
Die alpha 2 - adrenergen Rezeptoren (a2 - ARs) sind bekannt dafür, den Energiestoffwechsel durch Hemmung der Insulinsekretion und Lipolyse zu beeinflussen. ADRA2B, das menschliche Gen für den a2b - AR, beinhaltet einen wesentlichen Deletions - Polymorphismus. Das variante Allel dieses Polymorphismus ist in der kaukasischen Population weit verbreitet (31%) und ist mit einer reduzierten Dilatation der Brachial - Arterien (Ausdehnung der Oberarmschlagader) sowie einem reduzierten Durchfluss der koronaren Arterien assoziiert. Es wird weiter vermutet, dass die Variante zu einem verlangsamten Stoffwechselgrundumsatz und Adipositas beiträgt. Beta A 1 - Adrenergic Rezeptor Das beta 1 - adrenegen Rezeptoren (beta1 - ARs) sind vornehmlich in Herzmuskelzellen lokalisierte Rezeptoren für Adrenalin und Noradrenalin. Sie repräsentieren das wesentliche Wirkungsprinzip, wie Herzleistung über das sympathische Nervensystem gesteigert wird. Der menschliche b1- adrenerge Rezeptor wird vom ADRB1 Gen kodiert und enthält einen funktionellen Polymorphismus, der durch den Austausch der Aminosäuren Glycin nach Arginin im Codon 389 (Gly Arg Codon 389) charakterisiert ist. Obwohl Gly 389 das seltenere Allel repräsentiert, wird er als „Referenz (Wildtyp)“ Allel bezeichnet, wohingegen die häufiger auftretende Variante, Arg 389, mit gesteigerter Rezeptorfunktion assoziiert ist. Von Experten wurde daher vorgeschlagen, dass die humane Arg 389 Variante aufgrund hyperaktiver Reizleitung zu Herzinsuffizienz prädisponiert und die therapeutische Antwort auf beta - Blockerbehandlung beeinflusst. Ferner wurde diese Variante auch mit Hypertonie assoziiert.

 

Blutgerinnung / Thrombose

Faktor II / Prothrombin
Die Umwandlung von Prothrombin (auch Faktor II genannt) zu Thrombin ist ein wesentlicher Schritt in der Blutgerinnungskaskade. Das humane Prothrombin Gen, F2, besitzt einen selten vorkommenden Polymorphismus (G A Pos.10210) innerhalb der 3 - untranslatierten Region, der zu erhöhtem Serum Prothrombin - Spiegeln und somit zu einer Hyperkoagulabilität des Blutes führt. Dies äussert sich in einem 2,5 fach erhöhtem Risiko eine venöse Thrombose zu erleiden. Abgesehen von seiner Rolle als generell akzeptierter Risikomarker für die Entwicklung venöser Thrombosen, gilt die F2 Variante als schwacher genetischer Risikomarker für das Auftreten einer arteriellen Ischämie.


Factor V
Faktor V bildet gemeinsam mit Faktor X und anderen Faktoren den Prothrombinase Komplex, der die Aktivierung von Thrombin aus Prothrombin vermittelt, dem wesentlichsten prokoagulativen Schritt in der Blutgerinnungskaskade. In der normalen Hämostase wird die Blutgerinnung durch das aktivierte Protein C (APC ) limitiert, einer Protease, die den aktiven Faktor V inaktiviert. Die erbliche Resistenz gegenüber APC ist ein bekannter genetischer Risikofaktor für die Ausbildung einer Thrombose. Das weithin bekannte F5 Leiden Allel codiert für eine Faktor V Variante, die nur ungenügend durch APC inaktiviert wird. Träger eines F5 Leiden Allels sind einem erhöhten Risiko für venöse Thrombose ausgesetzt. Weiters ist die Variante ein schwacher genetischer Marker für das Auftreten von ischämischen Ereignissen.


Platelet Glycoprotein IIIA (Integrin Beta 3)
Glycoprotein III A, eine Untereinheit der Thrombozyten - GPII b/III a - Rezeptoren für Fibrinogen und den von Willbrand Faktor, spielt eine wichtige Rolle bei der Thrombozytenaggregation. Molekularbiologische Studien haben einheitlich gezeigt, dass ein spezifischer Polymorhismus im Glycoprotein III a kodierenden IT BG3 Gen (Leu Pro Codon 33), auch PI A1/PI A2 genannt, mit gesteigerter Reagibilität der Thrombozyten verbunden ist. In einer Meta - Analyse von 12 epidemiologischen Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass das Pro - Allel (PI A2) mit dem Auftreten der koronaren Herzkrankheit (KHK) assoziiert ist.

 

Entzündung / Langlebigkeit

Interleukin 6
Das multifunktionelle Zytokin Interleukin 6 (IL-6) ist sowohl an der Verstärkung von als auch am Schutz vor Entzündungen, die durch Infektionen oder Wunden ausgelöst werden, beteiligt. Neben anderen Faktoren wie Hormonen und anderen Zytokinen moduliert ein Polymorhismus in den Promoterregion des IL -6 Gens (G C Pos. - 174) die Plasmaspiegel dieses Zytokins. Ferner wird Expression des IL -6 Genes durch andere Zytokine, Transkriptionsfaktoren sowie mehrere Hormone, insbesondere durch Estradiol, moduliert. Ebenso wie für den nachfolgend beschriebenen G A Pos. - 1082 Polymorphismus im Interleukin 10 Gen gibt es auch für diesen IL - 6 Polymorphismus schwache wissenschaftliche Evidenz, dass bestimmte Genotypen mit gesteigertes Lebenserwartung assoziiert sein können (Hurme M et al., 2005; PMID: 15664628).


Interleukin 10
Das Zytokin Interleukin 10 (IL - 10) ist massgeblich an der physiologischen Regulation und Limitierung von Entzündungsprozessen beteiligt. Krankheiten, die erst im fortgeschrittenen Alter auftreten, werden oft durch Entzündungsprozesse ausgelöst oder sogar verschlimmert. Interessanterweise sind genetische Variationen, die gesteigerte Synthese von anti - inflammatorischen Zytokinen bewirken, mit gesteigerter Lebenserwartung assoziiert: Ein dokumentiertes Beispiel ist der G A Pos. -1082 Polymorphismus des IL - 10 Gens: Das A - Allel ist mit verringerter, das G - Allel mit verstärkter Produktion des anti - inflammatorischen Zytokins Interleukin 10 verbunden.


Stoffwechsel / Adipositas

Protein Beta - 3 Subunit
Der häufige Polymorphismus C T Pos. - 92 im GNB3 Gen ist mit einer verstärkten Aktvierung von zahlreichen Hormonen und Neurotransmittern assoziiert. Im Blutkreislaufsystem beeinflusst dieser die vaskuläre Reaktivität und das Zellwachstum von Kardiomyozyten. Das variante Allel (Allel 2) wird ausserdem mit Adipositas und Bluthochdruck in Verbindung gebracht.


Methylenetetrahydrofolate Reductase
Das Enzym Methylentetrahydrofolat Reduktase (MTHFR) ist am Folat - Metabolbolismus beteiligt. Es katalysiert die Umwandlung von 5,10 - Methylentetrahydrofolat. Folat ist ein Kofaktor für die Remethylierung von Homocystein, ohne den die Plasma - Spiegel von Homocystein ansteigen. Erhöhte Plasmaspiegel von Homocystein gelten als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und können in einer genetischen Variation der Methylentetrahydrofolat Reduktase (MTH FR) begründet sein: Ein häugfiger Polymorphismus im MTH FR Gen (C T Pos. 677; auch Ala Val Codon 222 genannt) ist mit herabgesetzter Enzymaktivität assoziiert, die zu moderaten Formen der Hyperhomocysteinämie führen können.


Plasminogen Activator Inhibitor
Plasmin vermittelt in der Thrombolyse die Zerstörung von Fibrin. Aktiviert wird Plasmin dabei von Plasminogen Aktivatoren (tPA), die ihrerseits von Inhibitoren wieder inaktiviert werden können. Dieses System ist ser fein reguliert, erhöhte Spiegel von Plasminogen Aktivator Inhibitos (PAI - 1) können etwa zu einer verminderten Aktivierung von Plasmin und damit zu einer verminderten Fibrinolyse führen. Aus diesem Grund stellen erhähte PAI - 1 Konzentrationen ein Risiko für vaskuläre Erkrankungen dar. Hohe PAI - 1 Serumspiegel können neben genetischen Variationen im PAI - 1 Gene noch durch eine Reihe von anderen Faktoren wie Übergewicht oder Insulin Resistenz verursacht werden. Ein recht häufiger Polymorphismus im Promotor des PAI - 1 Gens besteht in der Deletion eines Nukleotids (5G 4G) und führt zu erhöhtem PAI1 Plasma Werten. Es zeigt schwache Assoziationen mit dem Risiko für koronare Herzerkrankungen, kann aber auch - durch Stabilisierung arteriosklerotischer Plaques - als protektiver genetischer Marker für das Insulinrisiko betrachtet werden.


Neuropeptide Y (Preproneuropeptide)
Neuropeptid Y (NPY) spielt eine entscheidende Rolle im Energieaushalt, indem es die Nahrungsaufnahme und die Energiespeicherung stimuliert. Die weitläufigen Effekte von NPY zeigen auch eine Auswirkung auf die Vasokonstriktion (Gefässverengung), die Blutdruckregulierung, den Cholesterin - Metabolismus und die Pathogenese der Arteriosklerose. Ein seltener Polymorphismus innerhalb des NPY Gens, welches der Vorläufer von NPY (Präpro - NPY ) codiert, wird besonders bei fettleibigen Patienten mit erhöhtem Gesamt - und LDL - Cholesterin Spiegeln in Verbindung gebracht. Dieser Polymorphismus stellt auch einen schwachen Risikomarker für die Entwicklung einer Hypertonie bzw. Arteriosklerose dar.


Beta2 - Adrenergic Rezeptor
Obwohl in einigen Studien das Gly - Allel diese Polymorphismus als „variant“ bezeichnet wird, repräsentiert das Gly 16 das in der Bevölkerung häufiger auftretende Allel. Das Arg 16 Allel verursacht, obwohl es oft als „Wild Typ“ (Referenz) Allel betrachtet wird, eine gesteigerte, und mit Hypertonie assoziierte Desensibilisierung des Beta 2 adrenergen Rezeptors. Ferner wird angenommen, dass die Kombination des Arg 16 Allels und des Gln 27 Allels, ein weiterer Polymorphismus in diesem Gen (siehe Beta 2 Adrenergic Rezeptor; Gln Glu Codon 27), reduzierte Vasodilatation verursacht.

 

Osteoporose / Fraktur – Risiko

Collagen Type 1a1
COL 1A1 ist das Gen für Typ 1 Kollagen, einen Hauptbestandteil des Knochens. Eine genetische Variation des COL 1A1 Gens (G T Pos. +1546; auch S s genannt) beeinflusst die Transkription des Gens und damit in weiterer Folge auch die Knochendichte und das Frakturrisiko. Sie wird als wichtigster genetischer Marker für die Disposition zu Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko betrachtet.

 

Steroidstoffwechsel / Prostatakarzinom

Cytochrome P450 17 A1
Cytochrom P 450 17 A1 (CYP17A1) ist an der Biosynthese von Androgenen massgeblich beteiligt. Das Enzym katalysiert dabei die Umwandlung von Pregnenolon zu Dehydroepiandrosteron (DHE A) und Progesteron zu Androstendion. Ein Polymorphismus im CYP 17A1 Gen (T C Pos. -34) wurde mit verstärkter Expression des Gens und damit verbundenen Änderungen von Hormonkonzentrationen assoziiert. Obwohl die spezifische Literatur zurzeit die Bedeutung dieses Polymorphismus für das Prostatakarzinom noch kontroversiel diskutiert, häufen sich die Hinweise aus Assoziationen dieser genetischen Variation mit dem Auftreten des Prostatakarzinoms.


Steroid 5 alpha Reductase Type II
Das Enzym Steroid 5 - alpha Reduktase existiert in den zwei Isoformen (SR D5A1 und SR D5A2) und katalysiert die Umwandlung von Testosteron in seine biologisch aktive Form Dihydrotestosteron (DHT). Zwei Polymorphismen im Steroid 5 alpha Reduktase Typ 2 (SRD5A2) Gen, Ala Thr Codon 49 und Val Leu Codon 89, beeinflussen die Aktivität des SRD5A2 Enzyms: der Ala Thr Codon 49 Polymorphismus verstärkt die Aktivität, der Val Leu Codon 89 Polymorphismus verringert die Aktivität. SR D5A2 ist die in Prostatagewebe dominant nachweisbare Isoform der Steroid 5 - alpha Reduktase und ist, im Gegensatz zu der Isoform SRD5A1, relativ sensitiv auf Inhibition durch den Steroid 5 - alpha Reduktase - Hemmer Finasterid.


Androgen Rezeptor
Der Androgen Rezeptor (AR), alternativ auch als Dihydrotestosteron Rezeptor (DHTR ) bekannt, ist in der Regulation von Hormon - aghängigen Genen involviert. Er wirkt - nach Bindung seiner Liganden - auf spezifische Elemente der DNA (Androgen - Response Elements; AREs) und moduliert dadurch die Transkriptionseffizienz nachgeschalteter Gene. Die polymorphe Anzahl der Wiederholungen einer CAG Sequenz im AR Gen beeinflusst die eigene Transkriptionseffizienz: Allele mit weniger als 22 Wiederholungen sind assoziiert mit einer verstärkten Transkription und Expression des AR Gens. Da sie Genese des Prostatakarzinoms von Androgenen abhängig ist, kann dieser Genotyp (weniger als 22 Wiederholungen) als genetischer Risikomarker für das Prostatakarzinom betrachtet werden.


Hereditary Prostate Cancer Gene 2
Das für eine Zink - abhängige Phosphodiesterase kodierende, noch nicht vollständig charakterisierte humane ELAC2 Gen wurde von mehreren Autoren als Prostatakarzinom - Suszeptibilitätsgen bezeichnet. Aus der wissenschaftlichen Welt lam daher der Vorschlag, das ELAC2 Gen in „hereditary prostate cancer gene 2“ (HPC2) umzubenennen. Zwei Polymorphismen in diesem Gen (Ser Leu Codon 217 und Ala Thr Codon 541) zeigten schwache Assoziationen mit einem erhöhtem Risiko für das Prostatakarzinom (Tavtigian et al., 2001; 11175785). Nachfolgender Studien charakterisierten diese Assoziation genauer um zu zeigten, dass eher der Ala Thr Codon 541 und nicht der Ser Leu Codon 217 Polymorphismus diese Assoziation aufweisen (Camp and Tavtigian, 2002; 12515253; Severi et al., (2003; PMI D: 12783937).


Cytochrome P 450 1A1
Das Enzym Cytochrome P450 1A1 (CYP 1A1) ist am Hormonstoffwechsel und an der Aktivierung von Prokarzinogenen, wie sie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH) und heterozyklische aromatische Amine (HA) darstellen, beteiligt. PAH s und HA s, die man vor allem in Tabakrauch und stark gebratenem sowie gegrilltem Fleisch findet, spielen eine ausgeprägte Rolle in der Entstehung mancher Karzinome (z.B. Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom) (Vineis et al.; 2003; PMID: 12594823; Aktas et al.; 2004: PMID: 15381379). Wissenschaftliche Studien zeigten, dass der Ile Val Codon 462 Polymorphismus des CYP 1A1 Gens stimulierenden Einfluss auf die Aktivität dieses Enzyms und die Bildung von spezifischen, die DNA schädigenden DNA - Addukten (Crofts et al., 1994; PMI D; 8001264) haben kann. Das Val - Allel dieses Polymorphismus kann daher als genetischer Marker für die Entwicklung bestimmter Karzinome wie Bronchialkarzinom und Prostatakarzinom verwendet werden.

 

Lactoseintoleranz

LCT – Lactase
Die wohl bekannteste nichtimmunologische Nahrungsmittelunverträglichkeit ist die primäre Laktoseintoleranz (Milchzuckerunverträglichkeit), die meist erst im frühen Erwachsenenalter manifest wird. Genetische Ursache ist ein Polymorphismus nahe dem Lactase (LCT ) Gen, welcher zu einem Mangel an Laktase, dem Enzym das Milchzucker (Laktose, ein Disaccharid) spaltet, führt. Betroffene können die in der Milch enthaltene Laktose nicht mehr spalten, diese gelangt unverdaut in den Dickdarm, was zu unterschiedlichen Beschwerden (Blähungen, Bauchschmerzen, etc.) führt. Die signifikant erniedrigte Kalziumaufnahme sowie Knochendichte laktoseintoleranter Frauen, unterstreicht weiter die Bedeutung einer frühzeitigen und zuverlässigen Diagnose.